Die nächste Generation von Beweisen

Nature Medicine Band 29, Seiten 49–58 (2023)Diesen Artikel zitieren

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In jüngster Zeit haben Fortschritte in den Bereichen Wearable-Technologien, Datenwissenschaft und maschinelles Lernen begonnen, die evidenzbasierte Medizin zu verändern und bieten einen verlockenden Einblick in die Zukunft der „tiefgreifenden“ Medizin der nächsten Generation. Trotz erstaunlicher Fortschritte in der Grundlagenwissenschaft und Technologie hinken die klinischen Übersetzungen in wichtigen Bereichen der Medizin hinterher. Während die COVID-19-Pandemie inhärente systemische Einschränkungen der klinischen Studienlandschaft aufdeckte, löste sie auch einige positive Veränderungen aus, darunter neue Studiendesigns und eine Verlagerung hin zu einem patientenzentrierteren und intuitiveren Evidenzgenerierungssystem. In dieser Perspektive teile ich meine heuristische Vision der Zukunft klinischer Studien und der evidenzbasierten Medizin.

In den letzten 30 Jahren gab es atemberaubende, beispiellose Fortschritte in der wissenschaftlichen Forschung – von einem besseren Verständnis der Pathophysiologie grundlegender Krankheitsprozesse und der Entschlüsselung der Zellmaschinerie mit atomarer Auflösung bis hin zur Entwicklung von Therapien, die den Verlauf und das Ergebnis von Krankheiten in allen Bereichen der Medizin verändern. Darüber hinaus haben exponentielle Fortschritte in den Bereichen Genomik, Immunologie, Proteomik, Metabolomik, Darmmikrobiome, Epigenetik und Virologie parallel zu Big-Data-Wissenschaft, Computerbiologie und künstlicher Intelligenz (KI) diese Fortschritte vorangetrieben. Darüber hinaus hat der Beginn der CRISPR-Cas9-Technologien eine verlockende Reihe von Möglichkeiten in der personalisierten Medizin eröffnet.

Trotz dieser Fortschritte hinkt die schnelle Umsetzung vom Labor ins Krankenbett in den meisten Bereichen der Medizin hinterher, und die klinische Forschung bleibt hinterher. Die Entwicklung von Medikamenten und klinischen Studien ist weiterhin für alle Beteiligten kostspielig und weist eine sehr hohe Fehlerquote auf. Insbesondere ist die Fluktuationsrate bei Therapeutika im Frühstadium der Entwicklung recht hoch, da mehr als zwei Drittel der Verbindungen im „Tal des Todes“ zwischen Labor und Krankenbett verfallen1,2. Um ein Medikament erfolgreich durch alle Phasen der Medikamentenentwicklung in die Klinik zu bringen, kostet es mehr als 1,5–2,5 Milliarden Dollar (Lit. 3, 4). Dies führt zusammen mit den dem Gesundheitssystem innewohnenden Ineffizienzen und Mängeln zu einer Krise in der klinischen Forschung. Daher sind innovative Strategien erforderlich, um Patienten einzubeziehen und die notwendigen Beweise zu generieren, um neue Fortschritte in die Klinik zu bringen und so die öffentliche Gesundheit zu verbessern. Um dies zu erreichen, sollten traditionelle klinische Forschungsmodelle avantgardistischen Ideen und Studiendesigns weichen.

Vor der COVID-19-Pandemie blieb die Durchführung der klinischen Forschung 30 Jahre lang nahezu unverändert, und einige der Normen und Regeln für die Durchführung von Studien waren zwar veraltet, aber unbestritten. Die Pandemie hat viele der inhärenten systemischen Einschränkungen bei der Durchführung von Studien5 aufgedeckt und das Forschungsunternehmen für klinische Studien gezwungen, alle Prozesse neu zu bewerten – sie hat daher Innovationen in diesem Bereich gestört, katalysiert und beschleunigt6,7. Die gewonnenen Erkenntnisse sollen Forschern dabei helfen, „patientenzentrierte“ klinische Studien der nächsten Generation zu entwerfen und umzusetzen.

Chronische Krankheiten wirken sich nach wie vor auf das Leben von Millionen von Menschen aus und stellen eine große finanzielle Belastung für die Gesellschaft dar8, doch die Forschung wird durch die Tatsache behindert, dass die meisten Daten in Datensilos gespeichert sind. Die Subspezialisierung des klinischen Berufsstandes hat zu Silos innerhalb und zwischen den Fachgebieten geführt; Jeder große Krankheitsbereich scheint völlig unabhängig zu funktionieren. Die beste klinische Versorgung erfolgt jedoch auf multidisziplinäre Weise, wobei alle relevanten Informationen verfügbar und zugänglich sind. Eine bessere klinische Forschung sollte das in den einzelnen Fachgebieten gewonnene Wissen nutzen, um ein Kooperationsmodell zu schaffen, das eine multidisziplinäre, qualitativ hochwertige Versorgung und kontinuierliche Innovation in der Medizin ermöglicht. Da viele Disziplinen in der Medizin dieselben Krankheiten unterschiedlich betrachten – Spezialisten für Infektionskrankheiten beispielsweise betrachten COVID-19 als eine Viruserkrankung, während Experten für Kardiologie es als eine entzündliche Erkrankung betrachten – müssen disziplinübergreifende Ansätze die Ansätze anderer Disziplinen respektieren. Auch wenn ein einzelnes Modell möglicherweise nicht für alle Krankheiten geeignet ist, wird die interdisziplinäre Zusammenarbeit das System effizienter machen, um die beste Evidenz zu generieren.

Im Laufe des nächsten Jahrzehnts wird die Anwendung von maschinellem Lernen, tiefen neuronalen Netzen und multimodaler biomedizinischer KI die klinische Forschung in allen Aspekten neu beleben, einschließlich Arzneimittelentwicklung, Bildinterpretation, Rationalisierung elektronischer Gesundheitsakten, Verbesserung der Arbeitsabläufe und im Laufe der Zeit auch der Förderung der öffentlichen Gesundheit (Abb. 1). Darüber hinaus bieten Innovationen in den Bereichen Wearables, Sensorik und Internet of Medical Things (IoMT)-Architekturen viele Möglichkeiten (und Herausforderungen) zur Datenerfassung9. In dieser Perspektive teile ich meine heuristische Vision der Zukunft klinischer Studien und der Evidenzgenerierung und denke über die Hauptbereiche nach, die in den Bereichen klinische Studiendesign, klinische Studiendurchführung und Evidenzgenerierung verbessert werden müssen.

Die Abbildung stellt die Zeitspanne von der Arzneimittelentdeckung über die ersten Phase-1-Studien am Menschen bis hin zur letztendlichen FDA-Zulassung dar. Phase-4-Studien finden nach der FDA-Zulassung statt und können mehrere Jahre dauern. Es besteht ein dringender Bedarf, klinische Studien durch die Entdeckung von Arzneimitteln, die Interpretation bildgebender Verfahren, die Optimierung elektronischer Patientenakten und die Verbesserung von Arbeitsabläufen neu zu beleben, um im Laufe der Zeit die öffentliche Gesundheit voranzutreiben. KI kann bei vielen dieser Aspekte in allen Phasen der Arzneimittelentwicklung hilfreich sein. DNN, tiefes neuronales Netzwerk; EHR, elektronische Gesundheitsakten; IoMT, Internet der medizinischen Dinge; ML, maschinelles Lernen.

Das Studiendesign ist einer der wichtigsten Schritte in der klinischen Forschung – bessere Protokolldesigns führen zu einer besseren Durchführung klinischer Studien und schnelleren „Go/No-Go“-Entscheidungen. Darüber hinaus sind Verluste durch schlecht konzipierte, gescheiterte Studien nicht nur finanzieller, sondern auch gesellschaftlicher Natur.

Randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) sind der Goldstandard für die Evidenzgenerierung in allen Bereichen der Medizin, da sie unvoreingenommene Schätzungen der Behandlungswirkung ohne Störfaktoren ermöglichen. Im Idealfall sollte jede medizinische Behandlung oder Intervention durch eine gut aussagekräftige und gut kontrollierte RCT getestet werden. Die Durchführung von RCTs ist jedoch aufgrund der Herausforderungen bei der zeitnahen Evidenzgenerierung, der Kosten, des Designs für kleine Populationen, das eine Generalisierbarkeit ausschließt, ethischer Hindernisse und der für die Durchführung dieser Studien benötigten Zeit nicht immer machbar. Bis sie fertiggestellt und veröffentlicht sind, sind RCTs schnell veraltet und in manchen Fällen für den aktuellen Kontext irrelevant. Allein im Bereich der Kardiologie wurden 30.000 RCTs aufgrund von Rekrutierungsproblemen nicht abgeschlossen10. Darüber hinaus werden Studien isoliert und in Silos konzipiert, wobei viele klinische Fragen unbeantwortet bleiben. Daher müssen traditionelle Paradigmen für das Studiendesign an die heutigen schnellen Fortschritte in der Genomik, Immunologie und Präzisionsmedizin angepasst werden11.

Für die klinische Praxis sind qualitativ hochwertige Beweise erforderlich, die traditionell mit RCTs12 erreicht werden. Im letzten Jahrzehnt wurden erhebliche Fortschritte bei der Gestaltung, Durchführung und Implementierung von „Master“-Protokollen (übergreifenden Protokollen, die für mehrere Teilstudien gelten) erzielt, was zu vielen Änderungen in der Praxis geführt hat, die die Stagnation von RCTs erheblich verbessert haben. Darüber hinaus können Masterprotokolle parallele Interventionsstudien zu einer einzelnen Krankheit oder mehreren Krankheiten umfassen, die durch einen Biomarker oder eine Krankheitseinheit definiert werden12. Die Masterprotokolle umfassen vier verschiedene Klassen von Studien: die Umbrella-Studie, die Korbstudie, die Plattformstudie und den Master-Beobachtungsversuch (MOT) (Abb. 2). Bei jedem davon handelt es sich um ein einzigartiges Versuchsdesign, das unabhängige Arme mit Kontrollinterventionen umfassen kann und einzeln und/oder kollektiv analysiert werden kann, mit zusätzlicher Flexibilität13,14. Der Bereich der Onkologie war aufgrund der Fortschritte in der Genomik (zur Identifizierung molekularer Veränderungen), der Entdeckung von Therapeutika und der schnellen klinischen Umsetzung mehr als jeder andere Bereich führend bei diesen Bemühungen und leitete damit das Zeitalter der Präzisionsonkologie ein.

Die Masterprotokolle umfassen vier verschiedene Studienklassen: die Korbstudie, die Regenschirmstudie, die Plattformstudie und die MOT.

Bei Umbrella-Studien handelt es sich um Studiendesigns, die mehrere zielgerichtete Therapien für dieselbe Krankheitsentität bewerten, geschichtet nach molekularer Veränderung. Beispiele hierfür sind die Brustkrebsstudie I-SPY (Investigation of Serial Studies to Predict Your Therapeutic Response With Imaging And Molecular Analysis) und Lung-MAP (Lung Cancer Master Protocol)15,16.

Bei Basket-Studien handelt es sich um gewebeunabhängige oder histologieunabhängige Studien, bei denen eine gezielte Therapie bei mehreren Krankheitstypen evaluiert wird, die alle dieselbe zugrunde liegende molekulare Aberration aufweisen. Beispielsweise haben die VE-Basket-Studie (in der VE für Vemurafenib steht)17, die Studie Rare Oncology Agnostic Research (ROAR)18, die ARROW-Studie19 und die LIBRETTO-001-Studien20,21 zu mehreren Arzneimittelzulassungen in bestimmten Biomarker-gesteuerten Populationen in einer Histologie geführt -abhängig und histologieunabhängig.

Hierbei handelt es sich um mehrarmige, mehrstufige Studiendesigns, die mehrere Interventionsgruppen mit einer gemeinsamen Kontrollgruppe im Rahmen desselben Masterprotokolls vergleichen. Darüber hinaus kann es sich um unbefristete/unsterbliche Studiendesigns handeln (ohne definiertes Enddatum) und sie sind aufgrund des gemeinsamen Kontrollarms effizienter als herkömmliche Studien, wodurch sichergestellt wird, dass ein größerer Anteil der Patienten in den interventionellen/experimentellen Zweigen aufgenommen wird als in der Steuerarm. Die Randomized Evaluation of COVID-19 Therapy (RECOVERY) Platform Study ist ein prominentes Beispiel; Diese praxisverändernde Studie stellte fest, dass Dexamethason eine wirksame Behandlung für COVID-19 ist (Ref. 22) und zeigte auch, dass Hydroxychloroquin unwirksam war. Plattformstudien sind von Natur aus flexibel und benötigen nicht unbedingt einen gemeinsamen Kontrollarm; Die Hauptidee besteht darin, dass Interventionsarme zu einer laufenden Studie hinzugefügt werden können, beispielsweise wie in der Plattformstudie „The UK Plasma Based Molecular Profiling of Advanced Breast Cancer to Inform Therapeutic CHoices (plasmaMATCH)“23. Obwohl die oben genannten Studien im Zusammenhang mit der Arzneimittelentwicklung in der Onkologie und bei Infektionskrankheiten konzipiert wurden, könnte der Umfang der Plattformstudien auch in anderen Bereichen wie der klinischen Psychologie und der Neurologie genutzt werden24. Solche Studien könnten auch für digitale Interventionen im Bereich der psychischen Gesundheit genutzt werden und könnten problemlos in ressourcenbeschränkten Umgebungen umgesetzt werden24.

Beim MOT handelt es sich um ein prospektives, beobachtendes Studiendesign, das Patienten weitgehend unabhängig von der Biomarker-Signatur aufnimmt und umfassende Daten zu jedem Teilnehmer sammelt14,25. Der MOT ist eine Kombination aus den Designs der Master-Interventionsstudie und der prospektiven Beobachtungsstudie und versucht, die Leistungsfähigkeit biomarkerbasierter Master-Interventionsprotokolle mit der Breite der Real-World-Daten (RWD) zu kombinieren14,25. Dieser Ansatz könnte gut geeignet sein, um potenzielle RWD in vielen Fachgebieten zu sammeln; Das Registry of Oncology Outcomes Associated with Testing and Treatment (ROOT) MOT ist ein Beispiel14.

Die Entwicklung von Biomarkern hat den Fortschritt bei der Gestaltung klinischer Studien erleichtert, wobei beispiellose Fortschritte in der Genomik und Immunologie im letzten Jahrzehnt zu mehreren Zulassungen für Biomarker-basierte zielgerichtete Therapien und Immuntherapien geführt haben. Tatsächlich stützten humangenetische Beweise mehr als zwei Drittel der Arzneimittelzulassungen im Jahr 2021 (Ref. 26). Die Bereiche Onkologie und Genetik haben immens von diesen Fortschritten profitiert, aber Bereiche wie Kardiologie, Nephrologie und Pulmonologie hinken bei der Zulassung biomarkerbasierter Arzneimittel noch immer hinterher.

Um die Arzneimittelentwicklung und klinische Studien für alle wichtigen Krankheiten zu beschleunigen, müssen wir Biomarker (ob klinisch, pathologisch oder physiologisch) und ihren Verwendungskontext für jeden Krankheitsprozess definieren und klare Endpunkte für Studien festlegen27. Biomarker können diagnostisch, prognostisch oder prädiktiv sein und können die frühe Arzneimittelentwicklung, die Dosisauswahl und das Studiendesign beeinflussen. Darüber hinaus können Biomarker dazu beitragen, die Grundlagenforschung und Arzneimittelentwicklung zu beschleunigen – alles mit dem letztendlichen Ziel, die Gesundheit der Patienten zu verbessern28. Der Grad der Evidenz eines Biomarkers hängt jedoch weitgehend vom Kontext der Verwendung ab.

Zusätzlich zu den Biomarkern muss jeder Bereich Bereiche mit höchster Priorität für die Forschung definieren und die relevantesten Endpunkte identifizieren, um vorrangige Forschungsfragen zu beantworten. Endpunkte sind Maßstäbe für Gesundheit und/oder Krankheit und dienen je nach Phase der Studie unterschiedlichen Zwecken28,29. Über klinische und regulatorische Endpunkte hinaus entstehen schnell auch patientenberichtete Ergebnisse und digitale Endpunkte.

Bei digitalen Endpunkten handelt es sich um sensorgenerierte Daten, die außerhalb der klinischen Umgebung im Kontext des Alltagslebens der Patienten erfasst werden – etwa durch die Verwendung von Smartphone-Mikrofonen zur Überwachung des kognitiven Abbaus bei Menschen mit Alzheimer-Krankheit oder durch Smartwatch-Monitore zur Beurteilung der Medikamentenwirkung bei Menschen mit Sichelzellenanämie29. Dies ist ein Bereich, der in der Medizin große Aufregung erregt, da er eine realistischere Verfolgung der Patientenerfahrung in der realen Welt ermöglichen könnte. Darüber hinaus wird mit der zunehmenden dezentralen Durchführung von Studien in vielen Fachgebieten die Fernüberwachung voraussichtlich zunehmen. Beispielsweise wurde in einer kürzlich durchgeführten Studie ein KI-Modell entwickelt, um das Fortschreiten der Parkinson-Krankheit (für die es keine Biomarker gibt) auf der Grundlage nächtlicher Atemsignale mithilfe einer nichtinvasiven Beurteilung zu Hause zu erkennen und zu verfolgen. Dies liefert den Beweis dafür, dass KI bei Risiken nützlich sein kann Beurteilung vor der klinischen Diagnose der Erkrankung29,30. Darüber hinaus wurde das digitale Vorhofflimmern-Screening durch intelligente Geräte in groß angelegten Studien umfassend evaluiert, darunter die Herzstudien von Apple31, Huawei32 und Fitbit33. Insgesamt umfassten diese ortslosen Beobachtungsstudien über 1 Million Teilnehmer, eine erstaunliche Leistung, und eine randomisierte Studie zeigte die Überlegenheit der digitalen Erkennung von Vorhofflimmern gegenüber der üblichen Versorgung34.

Die digitale Charakterisierung und Bewertung des klinischen Status muss standardisiert und harmonisiert werden, mit interdisziplinärer Zusammenarbeit und regulatorischem Input. Es ist auch ein Konsens erforderlich, um Zwischen- und Ersatzendpunkte für schwere chronische Krankheiten zu identifizieren und zu charakterisieren. Dies erfordert die fachspezifische Einbeziehung mehrerer Datenebenen wie genomischer, proteomischer und Genotyp-Phänotyp-basierter klinischer Daten und krankheitsspezifischer Messungen zusätzlich zu einer Ebene funktioneller Daten26. Die National Institutes of Health (NIH) und die Food and Drug Administration (FDA) haben BEST-Ressourcen (Biomarkers, EndpointS and other Tools) entwickelt, um die Unklarheiten bei Biomarkern und Endpunkten zu klären. Hierbei handelt es sich um ein „lebendes Dokument“, das kontinuierlich aktualisiert wird, wenn sich Standards und Erkenntnisse ändern35. Es klärt wichtige Definitionen und beschreibt einige der hierarchischen Beziehungen, Verbindungen und Abhängigkeiten zwischen den Begriffen.

Die Bestandteile der Durchführung klinischer Studien sind die Protokollimplementierung; Patientenauswahl, -rekrutierung, -überwachung und -bindung; Gewährleistung der Einhaltung der Sicherheitsberichte; und fortlaufende Überprüfung und Datenanalyse. Die Pharmaindustrie und der Gesundheitssektor investieren erhebliche Ressourcen in die Durchführung klinischer Studien, es sind jedoch dringend Änderungen erforderlich, um den Prozess reibungsloser zu gestalten. Darüber hinaus ist das Tempo, mit dem klinische Studien durchgeführt werden, zu langsam, um mit den Forschungsfortschritten in allen Bereichen mitzuhalten; Daher ist eine schrittweise High-Tech-Umwandlung aller Komponenten erforderlich.

Eine der positiven Seiten der Pandemie besteht darin, dass sie das System dazu zwang, klinische Studien stärker als zuvor auf den Patienten auszurichten und so dem Hauptthema der klinischen Forschung – dem Patienten – mehr Bedeutung zu verleihen36 (Abb. 3). Dies hat zu dezentralen Studien und digitalen, entfernten und „virtuellen“ Studien geführt (die Patienten unabhängig von ihrem geografischen Standort Zugang zu Studien ermöglichen) sowie zu „Krankenhaus-zu-Hause“- und Heimüberwachungskonzepten37. Diese schnellen Fortschritte wurden durch die Anleitung der Regulierungsbehörden unterstützt38. Die Einführung eines KI-basierten Ansatzes zur Verbesserung des Patientenerlebnisses kann die High-Fidelity-Bewertungen weiter verbessern und die Einhaltung von Protokollen sicherstellen39. Obwohl Digitalisierung, Virtualisierung und Dezentralisierung keine Heilmittel für Krisen in der klinischen Forschung sind, können sie zu Effizienzsteigerungen führen, die erhebliche und langfristige nachgelagerte Auswirkungen haben können.

Die Hauptakteure des Unternehmens für klinische Studien – Patienten, akademische Zentren, Industriesponsoren (große und kleine Pharmaunternehmen), Regierungs-/Kooperationssponsoren, Regulierungsbehörden, Patientenvertretungsorganisationen und CROs – müssen zusammenarbeiten, wobei der Patient im Mittelpunkt steht dieses Universum klinischer Studien. AMA, Afrikanische Arzneimittelbehörde; CDSCO, Central Drugs Standard Control Organization (Indien); CMS, Centers for Medicare and Medicaid Services; ECA, externer Querlenker; EMA, Europäische Arzneimittelagentur; HTA, Bewertung von Gesundheitstechnologien; NMPA, National Medical Products Administration (China).

Ärzte, Mitglieder des Gesundheitsteams und klinische Prüfer an akademischen Standorten und anderen Studienstandorten leisten einen enormen Beitrag zur Patientenrekrutierung. Darüber hinaus verfügen hochwirksame, gut funktionierende Standorte (wie große akademische Exzellenzzentren) häufig über ein Portfolio an Studien und untersuchen Patienten, die sich dem System auf effiziente Weise vorstellen. Solche Standorte sind jedoch in der Minderheit, und die meisten Standorte für klinische Studien haben mit Personalengpässen und anderen Hindernissen zu kämpfen.

Effizienz und Zusammenarbeit im Forschungsunternehmen für klinische Studien sind wichtige Komponenten für den Erfolg klinischer Studien. Die Hauptbestandteile des Unternehmens für klinische Studien sind Patienten, akademische Zentren, Industriesponsoren (große und kleine Pharmaunternehmen), Regierungs-/Kooperationssponsoren, Regulierungsbehörden, Patientenvertretungsorganisationen und Auftragsforschungsorganisationen (CROs), und alle diese müssen funktionieren zusammen mit dem Patienten als Mittelpunkt des klinischen Studienuniversums (Abb. 3). Darüber hinaus bedarf dieses gesamte System einer digitalen Überarbeitung, da viele Standorte immer noch Protokollordner, Stift- und Papiertagebücher, Faxe zwischen Standorten, unstrukturierte Daten und jahrzehntealte Softwaresysteme verwenden. Klinische Registrierungsstudien müssen täglich gut verwaltet werden und eine strenge elektronische Datenerfassung und -überwachung umfassen. Die Integration der Blockchain-Technologie in das Managementsystem für klinische Studien könnte möglicherweise das Vertrauen in den Prozess klinischer Studien stärken und die behördliche Aufsicht erleichtern40.

Die Beteiligung der Patienten an klinischen Studien ist von entscheidender Bedeutung, da es keine Studien ohne Patienten geben kann. Organisatoren klinischer Studien sollten es den Patienten erleichtern, an Studien teilzunehmen. Darüber hinaus sollten Arzt-Patient-Behandlungsentscheidungen für schwere Krankheiten standardmäßig Optionen für klinische Studien umfassen. Diese klinischen Studien sollten leicht zugänglich sein und sicherstellen, dass keine Patienten unnötig ausgeschlossen werden; Dies kann mit ortsunabhängigen Matching- und Navigationsdiensten für klinische Studien erreicht werden. Darüber hinaus sollte die Schulung zu klinischen Studien Teil der medizinischen Ausbildung sein, damit ein vielfältiger Pool an geschulten Forschern und Personal aus dem gesamten Gesundheitsunternehmen für die klinische Forschung zur Verfügung steht.

Die Zeitpläne für die klinische Entwicklung von Medikamentenkandidaten sind ein Wettlauf mit der Zeit von der Patentanmeldung bis zur endgültigen FDA-Zulassung41. Die Zeitspanne für die Arzneimittelentwicklung beträgt im Durchschnitt etwa 10 Jahre (Abb. 1). Die Schnelligkeit der Entwicklung der COVID-19-mRNA-Impfstoffe und der oralen COVID-19-Behandlung Nirmatrelvir/Ritonavir-Tabletten, die beide innerhalb eines Jahres nach einem „Lichtgeschwindigkeitsansatz“ entwickelt wurden, sollte kein Ausreißer sein42. Die gewonnenen Erkenntnisse sollten als Modell für mehrere Therapiebereiche mit ungedecktem Bedarf dienen. Die beiden kleinen Moleküle halten den Rekord für den kürzesten Zeitrahmen in der Arzneimittelentwicklung: Osimertinib für EGFR-mutierten nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC) (984 Tage über beschleunigte Zulassung) und Elexacaftor für Mukoviszidose (1.043 Tage über den regulären Weg). )41, in Zeiten ohne Pandemie zeigen, dass dies möglich ist.

Die regulatorischen Blockaden, die die Arzneimittelentwicklung verlangsamten, erforderten die Schaffung von Programmen wie dem beschleunigten Zulassungsweg der FDA, der 1992 zur Bewältigung der HIV- und AIDS-Krise eingeführt wurde und seitdem hochspezialisierten Bereichen wie der Präzisionsonkologie zugute kommt43. Es wurden mehrere Programme erstellt, um die Zeitpläne für den Pre-Marketing-Prozess zu verkürzen, darunter vorrangige Prüfung, Fast-Track-Designation, Breakthrough-Designation und Orphan-Designation44. Über diese Programme hinaus sind die Zeitpläne jedoch immer noch langsam und es besteht ein dringender Bedarf, dieses Problem für alle Krankheiten anzugehen, da die Geschwindigkeit der Arzneimittelentwicklung für Patienten, Ärzte und Interessenvertreter gleichermaßen von entscheidender Bedeutung ist.

Obwohl sich der Auftrag der FDA an die US-Bevölkerung richtet, ist ihr Einfluss global und funktionell ist die FDA de facto die Regulierungsbehörde für die Welt. Andere Regulierungsbehörden wie die Europäische Arzneimittel-Agentur, die National Medical Products Administration in China und die Central Drugs Standard Control Organization in Indien, die insgesamt mehr als 3 Milliarden Menschen auf der Welt versorgen, entwickeln sich ebenfalls zu wichtigen Akteuren in der globalen Pharmaindustrie Sektor. Darüber hinaus wurde (im Jahr 2019) die neu gegründete African Medicines Agency gegründet, um die Fristen für die Zulassung von Impfstoffen und Arzneimitteln zu verkürzen und den Zugang zu Arzneimitteln zu verbessern, insbesondere für neu auftretende, auf dem Kontinent endemische Infektionskrankheiten45. Alle diese Agenturen müssen in der Lage sein, eigenständig zu agieren. Darüber hinaus ist eine weltweite Harmonisierung aller Regulierungsbehörden dringend erforderlich, um die erheblichen Ungleichheiten beim Zugang zu Arzneimitteln zu beseitigen. Im Idealfall sollten klinische Studien für neue Therapien weltweit durchgeführt werden, um Zugang und Generalisierbarkeit zu gewährleisten46. Die Realität ist jedoch, dass klinische Studien, einschließlich RCTs, nicht in jedem Land durchgeführt werden können, um spezifische Beweise für die Bevölkerung dieses Landes zu generieren. Die Evidenzgenerierung mittels Transportfähigkeitsanalyse gewinnt zunehmend an Bedeutung und bezieht sich auf die Fähigkeit, Schlussfolgerungen aus einer Studienstichprobe in einem Land auf eine Zielpopulation in einem anderen Land zu übertragen, in dem die Studie nicht durchgeführt wurde47,48. Transportfähigkeitsanalysen können Hinweise auf externe Validität liefern, die Auswirkungen auf lokale Regulierungs- und Gesundheitstechnologiebewertungen haben48.

Während wissenschaftliche Fortschritte klinische Studien vorantreiben, werden Studien zu Krebs und vielen seltenen Krankheiten in kleinen, genetisch definierten oder durch Biomarker definierten Untergruppen konzipiert und durchgeführt. Darüber hinaus können neue Methoden zur Erlangung von Beweisen für den klinischen Nutzen die Durchführung klinischer Studien beschleunigen und Personen mit seltenen Krankheiten Zugang zu neuen therapeutischen Verbindungen verschaffen. Schätzungsweise 263 bis 446 Millionen Menschen weltweit sind zu jedem Zeitpunkt von seltenen Krankheiten betroffen und stellen zunehmend eine enorme Belastung für die öffentliche Gesundheit dar49. Klinische Studien bringen in diesem Zusammenhang ihre eigenen Herausforderungen mit sich, die sich aus der Seltenheit der Erkrankungen und unvollständigen Daten zum natürlichen Verlauf ergeben50. Allerdings haben bemerkenswerte Fortschritte in der Molekularbiologie in Verbindung mit der Gesetzgebung zur Förderung von Therapeutika für die Entwicklung seltener Krankheiten zu Fortschritten geführt. Es gibt eine zunehmende regulatorische Flexibilität bei der Nutzung von Programmen wie dem beschleunigten Zulassungsprogramm, und es gibt Fallszenarien, in denen bei Versuchen externe, auf RWD basierende Querlenker eingesetzt wurden.

Beispielsweise erteilte die FDA eine beschleunigte Zulassung für Alpelisib (Vijoice, Novartis) für Erwachsene und Kinder über 2 Jahre, die eine systemische Therapie für das PIK3CA-bedingte Überwucherungsspektrum benötigen, das eine Gruppe seltener Erkrankungen umfasst, die mit Mutationen im PIK3CA-Gen verbunden sind51 . Interessanterweise wurde die Wirksamkeit anhand einer retrospektiven Diagrammüberprüfung von RWD aus EPIK-P1 (NCT04285723) bewertet, einer einarmigen klinischen Studie, in der Personen mit PIK3CA-bedingtem Überwucherungsspektrum Alpelisib im Rahmen eines erweiterten Zugangsprogramms für Compassionate Use erhielten. Der Antrag auf diese Zulassung nutzte das Pilotprogramm „Real-Time Oncology Review“52, das die Datenübermittlung vor der Einreichung des gesamten klinischen Antrags optimierte, und Assessment Aid53, eine freiwillige Einreichung des Antragstellers, um die Bewertung durch die FDA zu erleichtern. Infolgedessen wurde diesem Antrag die vorrangige Prüfung, die Durchbruchskennzeichnung und die Orphan-Drug-Kennzeichnung zuerkannt51.

Im Zeitalter der individualisierten Genommedizin entwickeln sich N-of-1-Studien zu einem Instrument zur Untersuchung potenziell tödlicher seltener Krankheiten. Bei der N-of-1-Studie handelt es sich um eine klinische Einzelpatientenstudie, bei der die einzelne Person als Untersuchungseinheit verwendet wird, um die Wirksamkeit und/oder unerwünschte Ereignisse verschiedener Interventionen anhand objektiver datengesteuerter Kriterien zu bewerten54. Beispielsweise wurde eine Antisense-Oligonukleotidtherapie für einen einzelnen Patienten entwickelt und evaluiert, der an einer tödlichen genetischen neurodegenerativen Erkrankung namens CLN7 neuronale Ceroidlipofuszinose (eine Form der Batten-Krankheit) litt55. Ein anderer Patient (der zufällig ein Arzt war) mit idiopathischer Castleman-Krankheit, der auf eine IL-6-blockierende Therapie nicht ansprach, identifizierte die ursächliche molekulare Veränderung in seiner eigenen Krankheit und entwickelte eine personalisierte Therapie56. In einem weiteren Beispiel wurde eine schnelle Dosissteigerung mit einem selektiven RET-Inhibitor bei einem einzelnen Patienten mit hoch refraktärem medullärem Schilddrüsenkarzinom untersucht, um einen für diesen Patienten spezifischen Resistenzmechanismus zu überwinden57.

Diese aufsehenerregenden neuen Paradigmen zur Arzneimittelentdeckung und -übersetzung werfen wichtige Fragen auf, z. B. welches Maß an Beweisen erforderlich ist, bevor ein Mensch einem neuen Arzneimittel ausgesetzt wird, welche Beweise dieser Ansatz für den nächsten Patienten generieren könnte und welche Herausforderungen bei der Generalisierbarkeit bestehen könnten58. Das Konzept medizinischer analoger patientenspezifischer „digitaler Zwillinge“ ist ein aufstrebendes Forschungsgebiet, das das Potenzial hat, polynomiale Daten (mechanistische Daten, Krankengeschichte, mit der Leistungsfähigkeit der KI) zu kombinieren und möglicherweise zur Verbesserung von N-of-1 beitragen könnte Studien in der Zukunft, um die Medizin weiter zu personalisieren37,59,60.

Einer der größten Kritikpunkte an der gesamten klinischen Studienforschung ist, dass klinische Studien nicht die „reale“ Bevölkerung abbilden; Oftmals gelten die restriktiven Kriterien klinischer Studien und die begrenzten Analysen zur Beantwortung spezifischer Fragen nicht für Patienten in der realen Welt. Daher besteht zwischen der Testwelt und der realen Welt eine große Kluft, und es wurden Versuche unternommen, diese Kluft zu schließen61. Herkömmliche Studien wurden auf der Grundlage der falschen Annahme konzipiert, dass Regulierungsbehörden modernere und vielfältigere Beweise von RWD möglicherweise nicht berücksichtigen, was nicht mehr der Fall ist61,62.

Es ist wichtig, zwischen RWD zu unterscheiden, bei dem es sich um Daten handelt, die im Rahmen der routinemäßigen Standardversorgung von Patienten generiert werden62, und realen „Beweisen“ (RWE), bei denen es sich um die aus RWD generierten Beweise für die potenzielle Verwendung eines Produkts handelt. RWE wird durch Studiendesigns oder Analysen generiert und ist nicht auf randomisierte Studien beschränkt; Stattdessen stammen sie aus pragmatischen Versuchen und prospektiven und/oder retrospektiven Beobachtungsstudien62,63.

In diesem Zuständigkeitsbereich von RWD und RWE erwarten alle Beteiligten Orientierung von den Regulierungsbehörden. Folglich haben die Regulierungsbehörden einen praxisorientierten Ansatz gewählt und mit dem 21st Century Cures Act62,64 Leitlinien und einen umfassenden Rahmen geschaffen. Darüber hinaus nutzt die FDA RWD und RWE für die Sicherheitsüberwachung nach dem Inverkehrbringen, und Versicherungsbehörden haben damit begonnen, solche Daten für Deckungsentscheidungen zu nutzen62. Dies war erforderlich, da die Dateneingabe aus mehreren Strömen und Schichten in elektronische Gesundheitsakten sowie in Wearables und Biosensoren rasch beschleunigt wurde, parallel zu neuen Analysefunktionen (multimodale KI) zur Analyse der riesigen Datenmengen.

RCTs gelten als Goldstandard für die Entwicklung und Evidenz von Arzneimitteln, da sie die Abschätzung von Behandlungseffekten ermöglichen, die dem interessierenden experimentellen Teil zugeordnet werden können. Die Randomisierung in diesen Studien mindert die Sorge vor verzerrenden Verzerrungen, indem systematische Ungleichgewichte zwischen den Armen bei gemessenen und nicht gemessenen Prognosefaktoren beseitigt werden65. Fortschritte in der Genomik seltener Krankheiten und die Entdeckung seltener onkogenbedingter Krebsarten haben jedoch zu spezifischen zielgerichteten Therapien geführt, deren Bewertung in RCTs möglicherweise nicht durchführbar oder ethisch vertretbar ist und den Patientenzugang zu vielversprechenden oder lebensrettenden Therapien verzögern kann.

In solchen Fällen erweisen sich synthetische Querlenker als Optionen zur Erzeugung von Vergleichsarmen, die die Vergleichsarme von RCTs „nachahmen“ können. Synthetische Querlenker sind außerhalb der betreffenden Studie und die meisten sind von RWD65 abgeleitet. Darüber hinaus werden RWD aus elektronischen Gesundheitsakten, Daten zu Verwaltungsansprüchen, Naturgeschichtenregistern und von Patienten generierten Daten aus vielen Quellen, einschließlich tragbaren Geräten65, gewonnen. Synthetische Steuerarme können auch aus früheren klinischen Studiendaten (Einzel- oder Poolstudien) generiert werden. Dies ist ein aufstrebender Bereich, der für Innovationen bestens gerüstet ist, da inzwischen so viele Daten aus mehreren Quellen verfügbar sind.

NSCLC wird zunehmend in kleine onkogengesteuerte Untergruppen unterteilt, was die Durchführung randomisierter Studien schwieriger macht66, und jüngste Entwicklungen in der NSCLC-Studienlandschaft verdeutlichen den Nutzen synthetischer Kontrollarme. Beispielsweise sind RET-Fusionen bei 1–2 % der NSCLCs die genomischen Treiber, und Pralsetinib ist eine selektive RET-zielgerichtete Therapie, die selbst bei Personen mit fortgeschrittener Erkrankung vielversprechende Reaktionen zeigt. Bei der ARROW-Studie (NCT03037385) handelte es sich um eine weltweit durchgeführte einarmige Zulassungsstudie zur Bewertung von Pralsetinib bei RET-Fusions-positiven Personen mit NSCLC67,68. Diese Studie zeigte einen relativen Überlebensvorteil mit dem Medikament im Vergleich zu einem externen Standardkontrollarm, der aus RWD-Kohorten bestand, die aus zwei Flatiron Health-Datenbanken abgeleitet wurden66. Eine Vorlage für zukünftige Studien dieser Art unter Verwendung quantitativer Bias-Analysen zeigte, dass Vergleiche zwischen dem externen Kontrollarm und dem Versuchsarm robust sind und Problemen wie fehlenden Daten, potenziell schlechteren Ergebnissen bei RWD und verbleibenden Störfaktoren standhalten66. Insgesamt lieferte die Studie Belege für Pralsetinib als Erstlinientherapie bei RET-fusionspositivem NSCLC.

Der Einsatz synthetischer Querlenker kann die Arzneimittelentwicklung beschleunigen, und die anfängliche Skepsis gegenüber ihnen entstand hauptsächlich aus mangelnder Präzedenz und Anleitung seitens der Regulierungsbehörden. Diese Bedenken werden nun ausgeräumt, da in jüngster Zeit synthetische Steuerarme für die Arzneimittelzulassung für extrem seltene Krankheiten verwendet wurden. Beispielsweise ist Neurofibromatose eine seltene Erkrankung, die bei 1 von 3.000 Geburten auftritt. Die Patienten entwickeln plexiforme Neurofibromläsionen, die schmerzhaft und schwächend sind und motorische und neuronale Funktionsstörungen verursachen. Der MEK-Inhibitor Selumetinib wurde für pädiatrische Patienten mit symptomatischen, inoperablen plexiformen Neurofibromen auf der Grundlage eines Datensatzes von 50 Patienten aus Selumetinib in der Pediatric Neurofibroma Trial (SPRINT) zugelassen – einer einarmigen Phase-2-Studie, die eine dauerhafte objektive Ansprechrate und Verbesserungen zeigt funktionelle Symptome65,69,70. Vergleichsarme aus zwei zuvor durchgeführten Studien lieferten Belege für den natürlichen Krankheitsverlauf und wurden als externer Kontrollarm eingereicht, was dazu beitrug, zu bestätigen, dass spontane Regressionen ungewöhnlich waren und dass die beobachteten Reaktionen und Symptomverbesserungen einen echten Behandlungseffekt darstellten69.

Trotz dieser Fortschritte sind externe Kontrollarme immer noch ein neues Konzept und wurden hauptsächlich zur Untersuchung des natürlichen Krankheitsverlaufs eingesetzt und wurden im Allgemeinen nicht als primärer Beweis oder in Produktetiketten aufgenommen. In Zukunft kann ich mir jedoch solche vergleichenden Wirksamkeitsanalysen und Vergleichsarme als primäre Beweise für die Arzneimittelzulassung vorstellen. Herausforderungen ergeben sich hauptsächlich aus der Datenqualität und dem Fehlen von Daten sowie der Unsicherheit darüber, ob externe Kontrolldaten für den Zweck geeignet sind. Einige dieser Bedenken können jedoch durch quantitative Bias-Analyse und andere Methoden gemildert werden66,71.

Obwohl die pädiatrische Forschung an der Spitze großer Fortschritte in der Medizin stand (extrakorporale Membranoxygenierung72 ist ein bemerkenswertes Beispiel) und die Grenzen der modernen Onkologie verschoben hat (z. B. bei der Behandlung von Leukämie bei Kindern), werden Innovationen bei der Entwicklung neuer Medikamente oft verzögert. Viele seltene und seltene Krankheiten treten hauptsächlich in der pädiatrischen Bevölkerung auf, und die Arzneimittelentwicklung in dieser Bevölkerung war schon immer eine operative, ethische, statistische und methodische Herausforderung73,74. Hinzu kommt das begrenzte Verständnis der grundlegenden Biologie, der Ontologie von Krankheitsmanifestationen und der akuten und langfristigen Sicherheit von Produkten73,74. Darüber hinaus kommt es bei sehr kleinen Kindern, Säuglingen und Neugeborenen zu einem erheblichen Off-Label-Einsatz von Produkten, bei denen klinische Studien nicht durchführbar waren, und es ist unbedingt erforderlich, mit kreativen Methoden hochwertige Beweise zu generieren. Programme wie der Best Pharmaceuticals for Children Act (im Jahr 2002) und der Pediatric Research Equity Act (im Jahr 2003), die 2012 im Rahmen des FDA Safety and Innovation Act dauerhaft verankert wurden, haben Anreize geschaffen und die Entwicklung pädiatrischer Therapeutika gefördert73. Innovative Studiendesigns, RWD und die Nutzung von Daten aus anderen Ressourcen können bei der Risiko-Nutzen-Bewertung und Arzneimittelzulassung hilfreich sein, beispielsweise bei der Zulassung für Neurofibromatose Typ 1 (NF1)73.

Die KI-Landschaft in der Medizin hat sich in letzter Zeit verändert und KI steht kurz davor, allgegenwärtig zu werden. Mehrere RCTs haben die Vorteile von KI in Fachgebieten quantifiziert, die Mustererkennung und Interpretation von Bildern verwenden, wie etwa Radiologie (Mammographie und Lungenkrebs-Screening), Kardiologie (Interpretation von Elektrokardiogrammen (EKGs), Beurteilung der Herzfunktion und Screening auf Vorhofflimmern) und Gastroenterologie (Dolmetschen). Koloskopien), Pathologie (Krebsdiagnose), Neurologie (Verfolgung der Krankheitsentwicklung von Amyotropher Lateralsklerose und Parkinson-Krankheit), Dermatologie (Diagnose von Läsionen) und Ophthalmologie (Screening auf Augenkrankheiten)75. Der Großteil der KI-Forschung konzentriert sich jedoch auf Anwendungen im Bereich der „klinischen Versorgung“ und nicht auf der „Forschung klinischer Studien“76.

Die Integration von KI in die klinische Studienforschung verlief langsamer als erwartet, was hauptsächlich auf die (wahrgenommene) Reibung zwischen KI und menschlicher Intelligenz zurückzuführen ist. Dennoch sollten Versuche zur Datengenerierung und -interpretation durchgeführt werden, und KI sollte zur Erweiterung der menschlichen Intelligenz eingesetzt werden – und nicht als etwas, das sie ersetzt77. Klinische Studien der nächsten Generation mit KI sollten KI + Mensch statt KI-gegen-Mensch-Szenarien berücksichtigen75,78. Die Richtlinien für klinische Studien für Protokolle (Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials–Artificial Intelligence (SPIRIT-AI)-Erweiterung) und Veröffentlichungen (Consolidated Standards of Reporting Trials–Artificial Intelligence (CONSORT-AI)-Erweiterung)79,80 sollen dies erreichen standardisierte und transparente Berichterstattung für randomisierte klinische Studien mit KI, und dies ist nur der Anfang einer neuen Phase der Modernisierung der klinischen Forschung.

Angesichts des Zeit- und Kostenaufwands für die Entwicklung eines Medikaments stellt jedes gescheiterte Medikament auf dem Markt einen erheblichen Verlust für das Ökosystem der Medikamentenentwicklung dar. Darüber hinaus haben minderwertige Studiendesigns, suboptimale Patientenrekrutierung, schlechte Infrastruktur zur Durchführung von Studien sowie Ineffizienz bei der Studiendurchführung und -überwachung dem System seit Jahrzehnten zu schaffen gemacht. KI hat das Potenzial, alle Phasen der Arzneimittelentwicklung zu verbessern, vom Arzneimitteldesign bis zum gesamten Arzneimittelentwicklungszyklus (Abb. 1).

Die Durchführung klinischer Studien ist in vielerlei Hinsicht noch rudimentär. Beispielsweise werden in onkologischen Studien einige Aspekte zweidimensionaler Läsionen gemessen und über einen längeren Zeitraum verfolgt, und die Wirksamkeit des Medikaments wird anhand der Schrumpfung dieser Läsionen bewertet. Automatisierte quantitative Bewertungen und künstliche neuronale Netze können bei der automatisierten schnellen Verarbeitung mehrerer Läsionen helfen81. In kardiologischen Studien werden die Vitalfunktionen einmal pro Woche in der Klinik gemessen, und in der Neurologie werden Patientenfragebögen in der Klinik durchgeführt. Jetzt können diese Daten mithilfe tragbarer Sensortechnologie dynamisch in Echtzeit verfolgt werden. Die Anwendung von KI in solchen Bereichen kann kurzfristig transformative Auswirkungen haben. Darüber hinaus kann die Mustererkennung mithilfe tiefer neuronaler Netze unter anderem beim Lesen von Scans, Pathologiebildern und EKGs hilfreich sein37,78.

Die aktuelle evidenzbasierte Medizinpyramide stellt die Spitze des Eisbergs dar und liefert kaum oberflächliche Beweise für die Versorgung eines generischen Patienten (Abb. 4). Daher ist eine umfassende Synthese und Zusammenführung aller verfügbaren Daten erforderlich, um eine „tiefgreifende“ evidenzbasierte Medizin der nächsten Generation zu erreichen. Die größte Herausforderung in den nächsten zwei Jahrzehnten wird darin bestehen, das Potenzial der multidimensionalen Evidenzgenerierung82 auszuschöpfen, indem große Mengen natürlicher Daten, Genomik und alle anderen Omics-Analysen, alle veröffentlichten klinischen Studien, RWD und Daten von allgegenwärtigen intelligenten Geräten extrahiert, zusammengestellt und ausgewertet werden und sammelte Daten vom IoMT, um Beweise der nächsten Generation für die Tiefenmedizin bereitzustellen.

Die aktuelle Pyramide der evidenzbasierten Medizin (EBM) stellt die Spitze des Eisbergs dar und liefert kaum genügend oberflächliche Evidenz, um einen generischen Patienten zu versorgen. Daher ist eine umfassende Synthese und Zusammenführung aller verfügbaren Daten erforderlich, um eine tiefgreifende evidenzbasierte Medizin der nächsten Generation zu erreichen. Die größte Herausforderung der nächsten zwei Jahrzehnte wird das Extrahieren, Zusammenstellen und Auswerten großer Mengen natürlicher Daten, Genomik- und All-Omics-Analysen, aller veröffentlichten klinischen Studien, RWD und gesammelter Daten aus dem IoMT sein, um Beweise der nächsten Generation für die Tiefenmedizin bereitzustellen . PRO, vom Patienten berichtete Ergebnisse.

Derzeit ist die Pharmaindustrie der Haupttreiber der Arzneimittelentwicklung, und ihre Ausgaben übersteigen die Investitionen nationaler Behörden wie der National Institutes of Health61 bei weitem. Es gibt zwei Bereiche klinischer Studien. Die erste davon stammt von „Big Pharma“, die CROs für die Durchführung von Studien einsetzt; Solche Studien werden sehr oft von der FDA zur Registrierung zugelassen. Der zweite Bereich umfasst akademische klinische Studien, die oft mit einem sehr begrenzten Budget durchgeführt werden, neue Verbindungen nicht oft evaluieren und daher selten zu einer FDA-Registrierung führen. In Zeiten reduzierter Bundesmittel für die Forschung sind mehr Partnerschaften für die Arzneimittelentwicklung erforderlich. Akademische Zentren und Gemeindestandorte sind für die Patientenrekrutierung von entscheidender Bedeutung. Eine isolierte Denkweise hat sich jedoch auf die Arzneimittelentwicklung ausgewirkt und den Zugang zu lebensrettenden Therapien verzögert. Daher ist die Zusammenarbeit zwischen spezifischen Krankheitsorganisationen, akademischen Institutionen, Bundesbehörden und Patientenvertretungen von entscheidender Bedeutung für die Verbesserung der Gesundheit der Bevölkerung (Abb. 3). Da die Pharmaindustrie zögert, große Beträge mit begrenztem finanziellen Ertrag zu investieren, insbesondere in seltene Krankheiten, haben Bundesbehörden Programme entwickelt, um Anreize für die Entwicklung von Arzneimitteln für seltene Krankheiten zu schaffen1. Darüber hinaus haben krankheitsorientierte Organisationen mit der Pharmaindustrie, Bundesbehörden und der Wissenschaft zusammengearbeitet, um „Venture Philanthropy“ mit Risikoteilungs-Finanzmodellen zu gründen, um das Risiko bei der Arzneimittelentwicklung zu verringern1. Viele akademische Einrichtungen gehen strategische Allianzen zur Risikoteilung mit der Pharmaindustrie ein, um in präklinischen und klinischen Entwicklungsphasen zusammenzuarbeiten. Solche erfolgreichen innovativen Partnerschaftsmodelle haben bei Krankheiten wie Mukoviszidose, multiplem Myelom, Typ-1-Diabetes mellitus und anderen seltenen Krankheiten einen Präzedenzfall geschaffen1. Diese Kooperationen haben Innovationen in allen Phasen der Arzneimittelentwicklung effektiv vorangetrieben und einen überzeugenden Grund dafür geliefert, weitere Programme dieser Art aufrechtzuerhalten und zu fördern.

Soziale Medien (Twitter, Facebook usw.) können die Patientenrekrutierung in klinischen Studien beeinflussen. Sie können historische Herausforderungen bei klinischen Studien stark beeinflussen und angehen, einschließlich des mangelnden Bewusstseins von Patienten und Ärzten für verfügbare Studien und des mangelnden Engagements der Gemeinschaft. Weltweit nutzen mehr als 4,48 Milliarden Menschen soziale Medien, und diese Zahl wird Prognosen zufolge bis 2027 auf fast 6 Milliarden ansteigen (Ref. 83). Über 70 % der Amerikaner nutzen soziale Medien, darunter Landbewohner sowie Jugendliche und junge Erwachsene, die in klinischen Studien schon immer unterrepräsentiert waren. Obwohl viele ältere Erwachsene soziale Medien nicht nutzen, ist es wahrscheinlich, dass ihre Betreuer dies tun.

Menschen mit unheilbaren Krankheiten experimentieren häufig selbst mit Medikamenten, und Online-Patientengemeinschaften können Umgebungen für den Austausch und die Überwachung des Drogenkonsums bereitstellen. Dies kann die Planung von Beobachtungsstudien auf der Grundlage quantitativer, internetbasierter Ergebnisdaten ermöglichen. Forscher haben beispielsweise einen Algorithmus entwickelt, um die auf der Website PatientsLikeMe von Menschen mit Amyotropher Lateralsklerose gemeldeten Daten zu analysieren, die mit einer Lithiumcarbonat-Behandlung experimentiert haben84. Diese Analyse gelangte zu demselben Ergebnis wie eine nachfolgende RCT und legt nahe, dass Daten aus dem Online-Patientenverhalten dazu beitragen können, die Arzneimittelentwicklung zu beschleunigen und die Wirksamkeit bereits verwendeter Arzneimittel zu bewerten.

Ein stärkeres Engagement von Patienten und Patienteninteressengruppen kann die Aufklärung und Öffentlichkeitsarbeit der Patienten unterstützen und die Forschung mit Patientenpartnern erleichtern sowie die Einbeziehung der Patientenperspektiven in die Gestaltung der klinischen Forschung ermöglichen – und so letztendlich eine bedarfsorientierte Forschung hervorbringen von echten Menschen mit der untersuchten Krankheit. Darüber hinaus brechen soziale Medien Silos zwischen Forschern und Klinikern auf und schaffen so ein enormes Einflusspotenzial auf alle Bereiche der Medizin85.

Der Erfolg zukünftiger klinischer Studien erfordert eine grundlegende Veränderung in der Art und Weise, wie Studien konzipiert, durchgeführt, überwacht, angepasst, berichtet und reguliert werden, um die beste Evidenz zu generieren. Das Status-Quo-Modell ist nicht nachhaltig. Stattdessen ist eine präventive, personalisierte, pragmatische und patientenbeteiligte Medizin erforderlich, und es sind Paradigmenwechsel erforderlich, um durch nachhaltiges Wachstum dorthin zu gelangen. Silos müssen aufgebrochen werden. Pflegestandards und klinische Studien werden derzeit in unterschiedlichen Bereichen betrachtet; Das übergeordnete Ziel beider Maßnahmen besteht jedoch darin, die Gesundheitsergebnisse zu verbessern. Die COVID-19-Pandemie bot die Gelegenheit zu beobachten, wie routinemäßige klinische Versorgung und klinische Studien synergetisch zusammenarbeiten können, um Beweise zu generieren86. Pragmatische Plattformstudien wie die RECOVERY-Studie sollten ein Modell und ein Leitfaden für die Effizienz von Studien und die Auswirkungen in Echtzeit sein.

Aktuelle Paradigmen müssen durch neue Technologien und alle Beteiligten (die neuen Generationen von Wissenschaftlern, Ärzten, der Pharmaindustrie, Regulierungsbehörden und vor allem Patienten) ständig in Frage gestellt werden. Disruptive Innovationen sollten dazu führen, dass jeder klinische Standort ein Forschungsstandort ist, in dem alle erforderlichen Qualitätsprüfungen und Forschungsarbeiten zum Standard der Versorgung gehören. Das Gesundheitssystem sollte in ein intuitives RWE-Generierungssystem integriert werden, wobei klinische Forschung und klinische Versorgung Hand in Hand gehen. Über einen spontanen kreativen Geistesblitz (erforderlich durch eine Pandemie) hinaus ist eine nachhaltige Dynamik erforderlich, um die Erkenntnisse aus Programmen wie „Operation Warp Speed“ (initiiert von der US-Regierung zur Beschleunigung der Entwicklung von COVID-19-Impfstoffen) zu nutzen. Meiner persönlichen Ansicht nach braucht jede schwere Krankheit ein „Moonshot“-Programm und jede seltene Krankheit sollte eine „Operation Warp Speed“ haben – beides mit klar definierten, nachhaltigen Zielen zur Verbesserung der Bevölkerungsgesundheit und zur Förderung von Gerechtigkeit, Vielfalt und globalem Zugang zu Therapien. Methodische Fortschritte und zukünftige KI-basierte Analysen aller Daten werden fundierte Beweise für die Verwirklichung des Ziels der personalisierten Medizin liefern – das heißt, dem richtigen Patienten zur richtigen Zeit die richtige Behandlung anzubieten.

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VS ist Stipendiat der Andrew Sabin Family Foundation am MD Anderson Cancer Center der University of Texas. VS dankt dem Jacquelyn A. Brady Fund für seine Unterstützung. VS dankt dem Team von Draw Impacts für die Zahlen. VS wird von den US National Institutes of Health (NIH) unterstützt (Zuschüsse R01CA242845 und R01CA273168); Die Abteilung für Investigational Cancer Therapeutics des MD Anderson Cancer Center wird vom Cancer Prevention and Research Institute of Texas (Zuschuss RP1100584), dem Sheikh Khalifa Bin Zayed Al Nahyan Institute for Personalized Cancer Therapy (Zuschuss 1U01CA180964) und NCATS (Center for Clinical and Translational) unterstützt Sciences) (Zuschuss UL1TR000371) und der MD Anderson Cancer Center Support (Zuschuss P30CA016672).

Abteilung für experimentelle Krebstherapeutika, Abteilung für Krebsmedizin, MD Anderson Cancer Center der University of Texas, Houston, TX, USA

Vivek Subbiah

Abteilung für Pädiatrie, MD Anderson Cancer Center der University of Texas, Houston, TX, USA

Vivek Subbiah

MD Anderson Cancer Network, MD Anderson Cancer Center der University of Texas, Houston, TX, USA

Vivek Subbiah

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Korrespondenz mit Vivek Subbiah.

Keine relevant für das Manuskript. VS meldet Forschungsfinanzierung/Zuschussunterstützung für klinische Studien von AbbVie, Agensys, Alfasigma, Altum, Amgen, Bayer, BERG Health, Blueprint Medicines, Boston Biomedical, Boston Pharmaceuticals, Celgene, D3 Bio, Dragonfly Therapeutics, Exelixis, Fujifilm, GlaxoSmithKline, Idera Pharmazeutika, Incyte, Inhibrx, Loxo Oncology, MedImmune, MultiVir, NanoCarrier, National Comprehensive Cancer Network, NCI-CTEP, Northwest Biotherapeutics, Novartis, PharmaMar, Pfizer, Relay Therapeutics, Roche/Genentech, Takeda, Turning Point Therapeutics, UT MD Anderson Cancer Zentrum und Vegenics; Reiseunterstützung von ASCO, ESMO, Helsinn Healthcare, Incyte, Novartis und PharmaMar; Beratung/Beiratsbeteiligung für Helsinn Healthcare, Jazz Pharmaceuticals, Incyte, Loxo Oncology/Eli Lilly, MedImmune, Novartis, QED Therapeutics, Relay Therapeutics, Daiichi-Sankyo und R-Pharm US; und eine Beziehung mit Medscape.

Nature Medicine dankt Benedikt Westphalen, Edward Mills und Christina Yap für ihren Beitrag zum Peer-Review dieser Arbeit. Hauptredakteurin: Karen O'Leary, in Zusammenarbeit mit dem Nature Medicine-Team.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Subbiah, V. Die nächste Generation der evidenzbasierten Medizin. Nat Med 29, 49–58 (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-022-02160-z

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Eingegangen: 28. September 2022

Angenommen: 11. November 2022

Veröffentlicht: 16. Januar 2023

Ausgabedatum: Januar 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-022-02160-z

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